《细胞》（Cell）：鲜为人知的领域未被充分研究的微生物及其潜力

摘要：微生物的世界是多样的，但这些迷人的生物体中的大多数并不像它们的致病同类那样出名（或者说臭名昭著）。《细胞》杂志重点介绍了六位科学家，他们的工作解决了生物学中的一些最基本问题，尽管他们的微生物模型可能看起来有点非传统。

正文

研究人员应重视真菌王国的五个理由

虽然真菌可能是生物学研究中的 “害群之马” 之一，但它们远不止是蘑菇和霉菌。***种工业生产的抗生素来自真菌，许多其他现代化合物也是如此。一些真菌也被用作生物材料，但我们改造具有工业重要性的真菌的能力远远落后于细菌。真菌提供关键的生态系统服务：土壤真菌进行碳和氮循环，外生菌根真菌帮助宿主树木并储存大量碳，丛枝菌根真菌（AMF）滋养许多植物，包括农作物。泥盆纪早期新生植物中 AMF 的化石证据表明，在进化过程中，真菌可能协助了陆地的殖民化。此外，AMF 表现出极其不寻常的遗传学特征，在单个细胞中携带数百个细胞核。确定 AMF 是否真的有性繁殖或阐明双核双核体可以让我们了解其他遗传系统，包括我们自己的遗传系统。更紧迫的是，许多真菌对小麦和水稻等主要作物构成威胁，并且随着全球温度和二氧化碳浓度的升高，它们的宿主范围正在扩大。***，真菌在人类医学中具有很大的潜力，无论是将虫草用作益智药还是用含裸盖菇素的蘑菇治疗创伤后应激障碍和抑郁症。真菌富含新颖的化学物质。出于所有这些原因以及更多原因，我邀请你不要仅仅将我们周围的真菌视为致病敌人，而是将其视为一个值得我们研究关注的多样化生物王国。

菌丝大脑

真菌是固着的异养生物，因此依靠不断向细胞外环境分泌酶来同时获取食物并调节生长方向。生物技术利用了真菌非凡的分泌特性，像里氏木霉这样的生物工厂在受控环境中可产生超过 100 克 / 升的蛋白质。真菌中的极化延伸与动物神经系统中的神经元生长非常相似，而对于轴突发育和再生至关重要的细胞融合对于菌丝体（丝状真菌的多细胞菌丝网络特征）的相互连接同样重要。在真菌粗糙脉孢菌中，特定基因座的变异在细胞融合过程中定义了遗传自我，同种异体识别监测系统在不相容（非自我）融合相互作用时触发排斥反应（与动物免疫系统类似）。同种异体识别有助于抵御真菌病毒，并防止作弊基因型过度开发资源，否则这些基因型将在菌丝体群落中免费获得公共资源。从根本上说，认知是化学交换和处理机制的组合，控制着与环境的相互作用如何转化为行为。真菌没有解剖学上的 “大脑”，但在感知和响应环境线索方面非常巧妙，并且能够进行涉及精细决策的复杂行为。在动物中，复杂行为主要由神经系统协调，其进化起源仍然是一个悬而未决的问题。有趣的是，栉水母的神经网缺乏突触连接，而是排列成广泛的吻合神经突质膜合胞体，与真菌菌丝网络惊人地相似。真菌和动物仅在大约 10 亿年前才彼此分化。因此，我们能否利用基因组学的力量，探索真菌的分子组成，并寻找微生物神经系统的痕迹？毕竟，寻找营养物质、产生能量、繁殖后代以及对环境刺激做出反应是所有生物体的基本追求。

原生生物是猎手和猎物

我发现真核微生物原生生物极具魅力。我经常想到的一个特征是几年前我在纽约布鲁克林收集的一份池塘水样中观察到的一个细胞。我认为这个细胞属于纤毛虫属 Histiobalantium，我发现它的行为非常特别。你可以在这里观看我录制的它的视频。这个大的纤毛虫细胞覆盖着纤毛，有些长，有些短。它静止不动一段时间，直到一个较小的有鞭毛的原生生物游过，离得有点太近。纤毛虫感觉到猎物并迅速移动，旋转自身，用其口器（纤毛虫上的一个开口，功能类似于嘴巴）捕捉猎物。一旦猎物进入这个口器，你可以看到它被内吞到纤毛虫体内，在那里它将被消化。我不禁想知道这个纤毛虫，一个单细胞生物，是如何做到这一点的。它一定能感觉到猎物，也许还能感觉到猎物的相对大小和位置？是猎物触碰到了纤毛，还是纤毛虫能在水中感觉到附近的猎物？纤毛虫必须精确地移动自己，才能让它的嘴和猎物连接起来。纤毛虫知道它的嘴在哪里吗？它怎么能如此爆发性地移动？我不知道。

造就我们的微生物

我们来自哪里？虽然这个基本而深刻的问题不容易明确回答，但目前的数据表明，真核生物，即所有由有核细胞组成的生命形式（包括植物、真菌、原生生物和动物 —— 因此也包括人类），是一种与古细菌相关的宿主细胞和一种细菌内共生体之间古老共生的结果。虽然线粒体最终进化而来的细菌共生体很久以前就被追溯到变形菌门 α- 变形菌纲，但古细菌宿主细胞的身份直到最近才变得清晰。对厌氧沉积物进行宏基因组测序导致了阿斯加德古细菌的发现，这是一组在生命之树中代表真核生物最近的原核亲属的古细菌。对阿斯加德古细菌的研究具有独特的潜力，可以深入了解真核生物的起源 —— 真核生命在地球上出现的进化过程。对可用的阿斯加德古细菌基因组数据的分析已经提供了关于这个过程的关键细节。例如，发现阿斯加德基因组编码了几个与真核生物独特共有的基因，暗示了潜在的细胞生物学相似性。未来旨在表征阿斯加德古细菌生理学和细胞生物学的基于培养的研究有望揭示关于真核生物古细菌祖先的性质以及最终产生了居住在我们星球上的真核生命形式的共生相互作用的更多重要见解。

古人类口腔中的古老古细菌

口腔甲烷短杆菌是一种生活在人类口腔中的古细菌。它是一种严格厌氧的物种，可以在口腔中产生甲烷。尽管人们对古细菌在人体中的作用普遍缺乏了解，但它与吸烟和牙周病有关，但仅在少数人中如此。在过去，它几乎在所有古代欧洲文化中都被发现，包括许多没有疾病的人。事实上，携带这种微生物的人比口腔中有这种微生物的人更有可能患有全身性疾病，这表明在工业革命之前它在慢性炎症性疾病中可能具有潜在作用。甚至在更久远的过去，当我们使用保存在钙化牙菌斑中的古代 DNA 重建***个已灭绝物种的微生物组时，我们能够在尼安德特人中检测到它。通过基因组重建，我们能够证明当尼安德特人和人类的文化相互混合并共同生育孩子时，这种微生物很可能在他们之间交换。这为检查以前生活在人体中的古代产甲烷菌的多样性打开了大门（目前至少已经检测到三种不同的谱系或潜在物种），并思考与其他原始人类的相互作用如何塑造了我们今天体内携带的微生物。

利用病毒改善人类健康

大多数病毒以其引起疾病的能力而闻名，但其他病毒可能具有治疗疾病的潜力。溶瘤病毒是选择性感染并杀死癌细胞而不伤害健康细胞的病毒。它们包括来自不同家族的具有内在或基因工程溶瘤活性的病毒，在治疗各种癌症方面具有很大的潜力，包括那些对传统疗法有抗性的癌症。

正在作为溶瘤剂进行探索的病毒中包括细小病毒科的成员。细小病毒是感染广泛宿主的小型单链 DNA 病毒。它们在人类中仅引起轻微或无症状感染，人们更有可能通过保护宠物免受高毒力和传染性犬细小病毒感染的疫苗接种计划听说过它们。然而，在抗癌治疗方面，啮齿动物原细小病毒才是主角。这个属包括小鼠微小病毒（MVM）、H-1 细小病毒（H-1PV）和 LuIII，它们都具有天然的肿瘤趋向性和溶瘤特性。事实上，H-1PV 已在针对胶质母细胞瘤和胰腺癌的临床试验中使用，并取得了令人鼓舞的结果。

现在需要继续研究以优化这些病毒作为溶瘤疗法的疗效。由于控制原细小病毒生命周期的许多细胞和分子因素仍然未知，确定指导成功感染的基本机制将使我们能够更好地利用这些病毒作为对抗癌症的创新工具。

来源：Adams, Catharine et al. Off the beaten track: Understudied microbes and their potential. Cell, Volume 187, Issue 19, 5217–5219.