肥胖会加速人体衰老进程，且与多种疾病的风险显著升高存在密切关联

世卫组织（WHO）的数据表明，在全球范围内，有超过10亿人被肥胖症所困扰，同时有25亿成人处于超重状态。肥胖极有可能致使慢性疾病提前发作，并加速人体衰老。在此之前，已有研究报告指出肥胖与细胞衰老相关疾病的风险升高存在关联，然而，目前仍然缺乏通过全面的衰老标志物分析来反映肥胖所带来的病理生理学变化的研究。

近期，《柳叶刀》发布了一项研究。该研究对9种衰老特征进行分析后显示，与拥有健康体重的人群相比，肥胖人群患上一种或多种衰老相关疾病的可能性更高。大约有一半的肥胖相关过度死亡可以归因于衰老标志物相关疾病。

这是一项多队列研究，其目的在于探究肥胖是否与细胞衰老标志物相关疾病的风险增加存在关联。研究团队首先运用英国生物样本库的数据展开初步分析（参与者数量为49.7万例，其中24.6%患有肥胖，平均年龄为57岁）。为了检验该研究结果的可重复性，他们又使用了两项芬兰队列研究的数据进行重复性分析（参与者数量为83249例，其中14.7%患有肥胖，平均年龄为48.2岁）。

肥胖的定义为体重指数（BMI）≧30.0kg/m2，超重的BMI为25.0-29.9kg/m2，健康体重的BMI为18.5-24.9kg/m2。而BMI<18.5kg/m2的个体则被排除在外。

通过电子健康记录，研究人员对与9大衰老标志物相关的83种疾病的数据进行了追踪。这些衰老标志物包括：基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态失衡、营养感应失调、端粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭以及细胞间通讯改变。

该研究的结局是标志物相关疾病的***发生，以及同时发生至少三种标志物相关疾病和死亡率。

被纳入初步分析的参与者中位随访时间为12.7年。分析结果表明：与健康体重的参与者相比，肥胖参与者衰老标志物相关疾病的***发病率更高（38.0/1000人-年对比27.6/1000人-年）。

肥胖与衰老标志物相关疾病存在关联，具体如下：

• 基因组不稳定性与肠癌、乳腺癌和甲状腺癌的风险分别升高26%、15%和49%有关。
  
• 端粒磨损与慢性心力衰竭、冠心病和2型糖尿病的风险分别升高270%、98%和663%有关。
  
• 表观遗传改变与肾病、肝癌和胃癌的风险分别升高94%、88%和77%有关。
  
• 蛋白质稳态失衡与白内障、浆细胞癌和2型糖尿病的风险分别升高26%、21%和663%有关。
  
• 营养感应失调与2型糖尿病、脂肪肝和高血压的风险分别升高663%、779%和113%有关。
  
• 端粒体功能障碍与脓毒症、心肌病和慢性肾病的风险分别升高78%、64%和156%有关。
  
• 细胞衰老与肝硬化、骨关节炎和病毒感染的风险分别升高133%、162%和47%有关。
  
• 干细胞耗竭与贫血、骨关节炎和心肌梗死的风险分别升高57%、162%和76%有关。
  
• 细胞间通讯改变与甲状腺疾病、下呼吸道感染和类风湿性关节炎的风险分别升高43%、56%和47%有关。
  
• 尚未观察到肥胖与骨质疏松症、青光眼、帕金森病和痴呆症之间存在关联。
  

BMI与衰老标志物相关疾病***发生的关联呈现出剂量-反应模式，即BMI越高，风险也就越高。经过校正多变量后分析发现，超重参与者和肥胖参与者的衰老标志物相关疾病***发生风险分别是健康体重参与者的1.11倍（校正HR1.11）和1.40倍（校正HR1.40）。

与健康体重的参与者相比，在肥胖参与者中，同时患有至少三种衰老标志物相关疾病的发病率更高（6.8/1000人-年对比3.4/1000人-年）。经过校正多变量后，与健康体重的参与者相比，超重参与者和肥胖参与者同时发生至少三种衰老标志物相关疾病的风险分别升高16%（校正HR1.16）和70%（校正HR1.70）。

研究团队进一步对不同的衰老标志物在其中所起到的作用进行了分析。经过校正多变量后，与健康体重的参与者相比，在肥胖参与者中，不同标志物对于同时发生三种衰老标志物相关疾病的风险升高作用从高到低依次为：营养感应失调（风险升高192%）、端粒磨损（173%）、表观遗传改变（133%）、线粒体功能障碍（130%）、干细胞耗竭（123%）、细胞间通讯改变（102%）、细胞衰老（101%）、蛋白稳态失衡（83%）、基因不稳定性（39%）。

进一步分析显示，肥胖与衰老标志物相关疾病并发之间的关联在男性和女性中是相似的（HR，1.79对比1.89）。

芬兰队列的中位随访时间为14.0年。研究人员在重复性分析和补充分析中发现，芬兰队列研究的结果与初步分析的观察结果一致，并且两个芬兰队列之间并未呈现出差异性（P=0.23）。

在这项队列研究中，与其他危险因素相比，包括教育程度低、不健康饮食（仅限于英国研究）、吸烟、缺乏身体活动、大量饮酒和抑郁症，肥胖与发生三种衰老标志物相关疾病的关联性更强。经过校正多变量分析发现，与健康体重的参与者相比，肥胖参与者中约45%-60%的过度死亡风险可归因于衰老标志物相关疾病。

研究人员指出，未来的相关研究应当包含细胞机制的评估，以确定从肥胖到细胞衰老变化及其导致相关疾病的整个路径。此外，还需要进一步的研究来检验该研究结果是否可以在更广泛的人群中推广。

总之，肥胖与细胞衰老加速以及多种相关疾病风险升高有关。而且，肥胖相关死亡中很大比例归因于细胞衰老相关疾病，这意味着解决衰老机制可能有助于减少由肥胖流行所带来的疾病和死亡负担。

来源：Kivimäki M, Frank P, Pentti J, Xu X, Vahtera J, Ervasti J, Nyberg ST, Lindbohm JV, Jokela M, Partridge L. Obesity and risk of diseases associated with hallmarks of cellular ageing: a multicohort study. Lancet Healthy Longev. 2024 Jul;5(7):e454-e463.