多基因风险评分和生活方式对早晚发心血管疾病的联合影响

近几年冠心病发病年龄正趋于年轻化。在过去的几十年里，心血管疾病（心血管疾病）的发病率和患病率在全球50岁以上的成年人中保持稳定或逐渐下降，但在15-49岁的人群中上升。早发冠心病是指冠心病发生时男性<55岁，女性<65岁。早发性心血管疾病正在影响越来越多的年轻人，强调了有效预防的迫切需要。预防早发冠心病，最重要的是早期认识、早期发现早发冠心病的危险因素，积极控制冠心病的危险因素可以减少和延缓冠心病的发生和发展。遗传和环境因素都会导致早发性心血管疾病的风险。

生活方式是心血管疾病可改变的危险因素，与公共卫生干预更相关。大多数先前的研究没有发现遗传和生活方式之间与心血管疾病相关的相乘交互作用。也就是说，无论心血管疾病的遗传风险如何，改变生活方式都有相似的益处。然而，很少有研究调查遗传风险和生活方式对心血管疾病的相加交互作用。相加交互作用有助于确定哪些人可以从生活方式的改善中获益最多。此外，目前尚不清楚在相加和相乘交互作用上，遗传风险和生活方式在早发和晚发心血管疾病之间的贡献是否有所不同。

本研究使用中国慢性病前瞻性队列，旨在评估遗传风险和生活方式与不同年龄冠心病、缺血性卒中和脑出血的单独关联和联合关联。还研究了遗传和生活方式因素与早发和晚发心血管疾病之间的相乘和相加交互作用。

中国慢性病前瞻性队列是一项前瞻性队列研究，招募了来自中国5个城市和5个农村地区的512,723名年龄在30-79岁之间的参与者。共选择100,639名前瞻性队列参与者进行基因分型，其中包括嵌套在队列中的24,658人的病例对照样本和随机抽取的75,981人的亚队列。排除了基线时报告有心脏病或中风，剩余24,251名参与者作为病例对照样本（训练组），72,149名参与者作为亚队列样本（测试组）。首先，在训练组中为三种心血管疾病疾病（冠心病冠心病、缺血性中风缺血性卒中和脑出血脑出血）构建疾病特异性MetaPRSs，然后在评估测试组中遗传风险和生活方式对不同年龄心血管疾病发病的影响。

生活方式因素由吸烟（目前吸烟或因病戒烟）、饮食（三种不良饮食习惯—不每天吃新鲜水果、不每天吃蔬菜、每天或少于一周吃红肉中的任何一种）、体力活动（低于特定性别和年龄总体力活动的中位数）、BMI（BMI<18.5或≥24.0kg/m2）和腰围（男性≥90cm/女性≥85cm）定义。根据不利生活方式因素的数量分为三类：有利（0-1），中等（2-3）和不利（4-5）。

在训练组中构建疾病特异性MetaPRSs时，首先从GWAS Catalog上对东亚和欧洲GWAS关于心血管疾病和心血管疾病相关性状的GWAS summary数据（包括冠心病、缺血性卒中、脑出血、房颤、SBP、DBP、甘油三酯、总胆固醇、LDL、HDL、T2D、空腹血糖一共12个性状），使用C+T、Lassosum和PRS-CS三种算法进行构建，选择了与不同算法和参数中每个结果关联最强的PRSs作为***PRSs，然后经过Log缺血性卒中tic模型和弹性网络回归后，最终得到***性状特异性PRSs组合（由最终弹性网络模型导出的调整系数加权），构建疾病特异性MetaPRSs。

经过弹性网络回归后，性状特异性PRSs与心血管疾病的关联各有不同程度的降低。使用弹性网络回归中各性状PRS的权重占比估计了各个性状特异性PRS的贡献，除了冠心病、缺血性卒中和脑出血的PRSs外，心血管疾病相关性状的PRSs对三个MetaPRSs的贡献超过50%。

在测试组中，三个疾病特异性MetaPRSs近似正态分布。疾病特异性MetaPRSs与心血管疾病结局的关联最强，MetaPRSs每标准差增加的HR在冠心病为1.42（1.36-1.49），缺血性卒中为1.18（1.16-1.21），脑出血为1.31（1.24-1.39）。

无论发病年龄，三种心血管疾病结局发生风险均随着遗传风险和不良生活方式的数量的增加而增加。相比心血管疾病晚发，高遗传风险与早发更相关（Schoenfeld残差检验均P<0.05）。与低遗传风险相比，<60岁冠心病、缺血性卒中和脑出血发病的高遗传风险HR分别为3.42（2.26-5.17）、1.96（1.69-2.27）和2.79（1.89-4.11）。与良好生活方式相比，<60岁冠心病、缺血性卒中和脑出血发病的不良生活方式的HR分别为3.62（2.30-5.68）、2.04（1.75-2.38）和2.11（1.41-3.15）。归因分数也提示遗传风险和不良生活方式因素在早发心血管疾病中的归因分数较大。

在遗传风险和生活方式的交互作用分析中，参考中国心血管疾病一级预防指南和2019ACC/AHA，研究将心血管疾病的发病年龄分为早发性（男性<55岁或女性<65岁）和晚发性心血管疾病（男性≥55岁或女性≥65岁）。联合遗传风险和生活方式因素，早发和晚发心血管疾病结局的风险均增加。与低遗传风险和良好生活方式的参与者相比，高遗传风险和不良生活方式的参与者早发冠心病、缺血性卒中和脑出血的HR（95%CI）分别为6.62（2.93-14.92）、3.34（2.48-4.48）和6.53（2.64-16.15）。晚发结局的HR（95%CI）分别为6.47（3.84-10.91）、2.31（1.88-2.83）和3.55（1.95-6.47）。对早发和晚发心血管疾病结局，遗传风险和生活方式之间没有相乘交互作用（相乘交互P值均>0.05）。

然而，高遗传风险和不良生活方式在早发冠心病和缺血性卒中和晚发冠心病之间存在相加相互作用（RERI>0）。对于早发冠心病和缺血性卒中以及晚发冠心病，高遗传风险和不良生活方式之间的相互作用归因比例（%）分别为74.3（33.0-113.9）、47.5（13.8-79.2）和43.8（14.5-70.5）。

本研究还评估了从不利的生活方式转变为有利的生活方式的***风险降低，高遗传风险中（从183.9到59.3人年），早发冠心病的标准化发病率的降低是低遗传风险（从35.3到26.8人年）的14.7倍。在早发缺血性卒中和晚发冠心病中为2.5和2.6倍。以早发冠心病为例。在高遗传风险组，由于消除了不利生活方式本身的影响以及遗传和生活方式因素之间的交互作用，每10万人年可预防124.6例病例。相比之下，在低遗传风险组采用健康的生活方式，每10万年预防8.5例病例。

总之，本研究通过整合心血管疾病和心血管疾病相关危险因素遗传变异，分析了三种心血管疾病亚型，量化了个体对三种心血管疾病亚型的遗传易感性。研究还观察到高遗传风险和不良的生活方式都与早发心血管疾病密切相关。无论是早发还是晚发，三种结局的风险都随着遗传和不良生活方式因素的增加而增加。高遗传风险和不良生活方式对早发性冠心病、缺血性卒中和晚发性冠心病的风险具有相加交互作用，并与更大的***风险降低相关，特别是对于早发结局。

根据特定疾病的 MetaPRS 和不良生活方式的数量对遗传和生活方式风险进行分类。发现男性和女性中，高遗传风险和不良生活方式与心血管疾病的早发而非晚发结果的关联更强。从不良生活方式转变为良好生活方式，在高遗传风险组中，早发冠心病和缺血性中风以及晚发冠心病的发病率降低幅度分别是低遗传风险组的 14.7 倍、2.5 倍和 2.6 倍。具有高遗传风险的年轻人可能从生活方式的改善中获得更大的预防心血管疾病的益处。

来源：China Kadoorie Biobank Collaborative Group. Joint impact of polygenic risk score and lifestyles on early- and late-onset cardiovascular diseases. Nat Hum Behav. 2024 Jul 10. doi: 10.1038/s41562-024-01923-7.