北大研究发现：在心血管疾病高风险人群中，通过改善生活方式能够显著降低心血管疾病的发生

在过去的几十年间，全球范围内 50 岁以上成年人的心血管疾病（CVD）发病率与患病率或是保持稳定状态，或是逐渐下降，然而在 15 至 49 岁人群中却呈现出上升态势。早发性 CVD 正影响着越来越多的年轻成年人，这无疑凸显出进行有效预防的急切性。

2024年7月4日，北京大学的研究人员在《自然（Nature）》子刊 “Nature Human Behaviour” 上发表了一篇论文。该论文针对中国成年人的长期随访队列，对遗传风险与综合生活方式同不同年龄发病的冠心病（CAD）、缺血性卒中（IS）以及脑内出血（ICH）之间的个体关联与联合关联进行了评估。研究结果表明，具有高遗传风险的年轻成年人通过改善生活方式，或许在预防心血管疾病方面能够获得更大的益处。具体来说，在男性和女性中，高遗传风险与不良生活方式和早发性心血管疾病结果的相关性要比晚发性更强。与低遗传风险组相比，在高遗传风险组中，从不良生活方式转变为有利生活方式后，早发性冠心病和缺血性卒中的发病率降低幅度分别高达 14.7 倍和 2.5

早发性心血管疾病（CVD）正日益影响着众多年轻成年人，这充分彰显出进行有效预防的迫切性。遗传与环境因素共同对早发性 CVD 的风险发挥作用。多基因风险评分（PRS），通常源于全基因组关联研究（GWAS），已然成为量化个体遗传易感性的得力工具。来自欧洲人群的证据表明，PRS 在预测冠心病（CAD）方面具备潜在的临床应用价值，尤其在针对早发性 CAD 的预测上。然而，当将 PRS 应用于东亚人群或者预测其他 CVD 亚型（比如卒中）时，其表现往往差强人意。此外，在中国人群中，针对脑内出血（ICH）这一具有重大疾病负担的 CVD，尚未有研究开发并验证 PRS12。近期的研究显示，通过利用数百万变异的遗传关联，并结合来自不同血统的 CVD及其相关风险因素的多个 PRS，能够提升 PRS 的预测能力。目前尚不清楚运用这种策略构建的 PRS 是否能更有效地对中国人群中不同类型的 CVD 的遗传风险进行分层，以及与不同年龄段的 CVD 发病风险有着怎样不同的关联程度。

生活方式作为可改变的心血管疾病（CVD）风险因素，与公共卫生干预措施的关联更为紧密。大多数先前的研究并未发现遗传与生活方式在与 CVD 相关联方面存在相乘性相互作用。也就是说，无论 CVD 的遗传风险如何，生活方式的改变都会带来相近的益处。然而，极少有研究探讨遗传风险与生活方式在 CVD 方面的加性相互作用。在加性尺度上的相互作用有助于识别出从生活方式改善中获益***的人群。此外，尚不清楚遗传风险与生活方式在加性和乘性尺度上的相互作用在早发性和晚发性 CVD 之间是否存在差异。

在这项研究中，研究者整合了来自前瞻性中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank）的 96400 名参与者的心血管疾病及其相关危险因素的多基因风险评分（PRS），开发出三种针对冠心病、缺血性卒中和脑内出血的多基因风险评分（称为MetaPRSs）。研究人员依据疾病特异性的 MetaPRSs 以及不良生活方式的数量，对遗传风险和生活方式风险进行了分类。研究团队还对遗传和生活方式因素在早发性和晚发性 CVD 方面的乘性和加性相互作用展开了研究。为了更好地对遗传风险进行分层，研究人员汇总了不同血统的大规模 CVD 及其相关特征的全基因组关联研究（GWAS）结果，并为这三种 CVD 结局构建了 MetaPRSs。

该研究纳入了 96400 名参与者，平均年龄为 53.3 岁，标准差为 11.0 岁，其中男性占比 42.8%。相较于测试集，训练集中的参与者年龄更大，男性比例更高，且在基线时吸烟、高血压和糖尿病的患病率也更高。在训练集中，经过 181156 人年（中位数为 7.0 年）的随访，男性中记录了 1410 例 CAD、3261 例 IS 和 2506 例 ICH，女性中记录了 1906 例 CAD、3083 例 IS 和 2815 例 ICH。在测试集中，经过 814430 人年（12.2 年）的随访，男性中记录了 778 例 CAD、4254 例 IS 和 600 例 ICH，女性中记录了 967 例 CAD、3252 例 IS 和 593 例 ICH。

无论发病年龄如何，三种心血管疾病（CVD）结局的发病率均随着 MetaPRSs 所指示的遗传风险以及不利生活方式因素数量所指示的生活方式风险水平的增加而上升。高遗传风险与早发性 CVD 结局的关联性比晚发性更强（所有 P 值均＜0.05，Schoenfeld 残差检验）。与低遗传风险相比，高遗传风险致使 60 岁以下 CAD、IS 和 ICH 发病的风险比（HR）（95% 置信区间（CI））分别为 3.42（2.26–5.17）、1.96（1.69–2.27）和2.79（1.89–4.11）。与有利生活方式相比，不利生活方式导致 60 岁以下三种 CVD 结局发病的HR（95% CI）分别为 3.62（2.30–5.68）、2.04（1.75–2.38）和 2.11（1.41–3.15），且这一关联性比晚发性结局更强（所有 P 值均＜0.05，Schoenfeld残差检验）。

在测试集中，随着随访期间 MetaPRSs 每标准差（S.D.）的增加以及生活方式每增加一个不利因素，进行报告 HR 的分析也呈现出类似趋势，按性别分层的分析同样如此。在任何结局中，性别与MetaPRSs 或生活方式之间均未发现具有统计学意义的相乘交互作用（所有 P 值对于相乘交互作用均＞0.05）。排除相关参与者后，结果并未明显改变。在合并的训练集和测试集中使用先前的PRSs 时，也观察到了类似结果。具有高遗传风险和不利生活方式的参与者平均比具有低遗传风险和有利生活方式的参与者分别提前 3.4（2.7 - 4.1）年、6.0（4.7 - 7.2）年和 1.6（1.0 - 2.2）年出现 CAD、IS 和 ICH。

在大规模的中国成年人队列研究中，早发性和晚发性心血管疾病（CVD）结局的风险会随着遗传风险与生活方式风险的联合分类而提升。低遗传风险且拥有有利生活方式的参与者，其早发性冠状动脉疾病（CAD）、缺血性卒中（IS）和脑内出血（ICH）的风险比（HR）（95% 置信区间（CI）），与高遗传风险和不利生活方式的参与者相比要低得多，具体数值分别为 6.62（2.93–14.92）、3.34（2.48–4.48）和 6.53（2.64–16.15）。相应的晚发性结局的 HR（95% CI）分别为 6.47（3.84–10.91）、2.31（1.88–2.83）和 3.55（1.95–6.47）。

遗传风险与生活方式在早发性和晚发性 CVD 结局之间并无相乘交互作用。不过，研究者发现高遗传风险与不利生活方式在早发性CAD 和 IS 以及晚发性 CAD 之间存在正向相加交互作用。在高遗传风险与不利生活方式双重暴露组中，早发性 CAD、IS 和晚发性 CAD 可归因于二者交互作用的效果比例（%）分别为 74.3（33.0–113.9）、47.5（13.8–79.2）和43.8（14.5–70.5）。当依据三分位数对MetaPRSs 进行分类时，结果基本维持不变。

对于高遗传风险的参与者而言，从不利生活方式转变为有利生活方式后，早期 CAD 的标准化发病率（每 10 万人年）的***风险降低（ARR）为 14.7 倍（从 183.9个事件降至 59.3 个事件），这一降幅远远大于低遗传风险的参与者（从 35.3 个事件降至 26.8 个事件）。类似的生活方式改变也使得高遗传风险参与者相比低遗传风险参与者，在早期 IS 和晚期 CAD 的 ARR 分别高出 2.5 倍和 2.6 倍。

综上所述，在该研究中，遗传和综合生活方式因素分别与男性和女性 CAD、IS 和 ICH 的不同发病年龄相关联，且对早发性 CVD 的影响估计值更大。研究人员观察到遗传风险与生活方式在早发性 CAD 和 IS 以及晚发性 CAD 之间存在相加交互作用。随着基因检测愈发实惠且普及，改善生活方式或许对高遗传风险的年轻人益处更大，同时也能带来更大的公共卫生影响。这正是精准预防的美好愿景所在。

资料来源：China Kadoorie Biobank Collaborative Group. Joint impact of polygenic risk score and lifestyles on early- and late-onset cardiovascular diseases. 2024 Jul 10.  doi: 10.1038/s41562-024-01923-7. Online ahead of print.